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《自然·生物技术》再度关注农业微生物领域格局变化，目光投向具备专有技术的小型企业。
农业领域一直尝试从自然界寻找化学农药和化肥的替代品。
我们知道人体内外存在大量微生物，有些和人类是共生关系，参与调控我们的生理状态和免疫能力。
植物内部、表面和根系土壤中，也天然存在着大量的微生物。它们帮助植物吸收养分，抵抗病虫害，强壮根系，提高产量，以及应对高温、严寒、干旱、盐碱等极端环境的胁迫，即“抗逆”。
把这些微生物找出来，就可以减少化学农药和肥料的使用。
业界为此努力多年。科研人员从自然界采集真菌和细菌，然后在实验室、温室和大田开展测试，施加选择性育种压力，筛选有潜力的菌株。在充分积累表型数据和基因数据的情况下，机器学习可以缩小候选菌株的范围，降低多环境测试的成本。
最终的微生物制剂，使用方法和农药化肥类似，用作种衣、喷湿叶片，或者撒进土壤。
01小型公司成为农业微生物创新主力
过去十年，小型公司为市场生产了最多的产品，涉及的微生物种类广泛，如枯草芽孢杆菌中能够抵御植物病原体的不同菌株，以及土壤中能够改善植物营养和长势的根瘤菌。
这些小型公司也得到了风投的大量支持。Pivot Bio 在2021年获得4.3亿美元的D轮融资，AgBiome 在2021年获得1.16亿美元的D轮融资，Indigo Ag 在2020年获得5.35亿美元的F轮融资。
农业巨头多数通过投资、收购或者外包合作的方式，优化在微生物领域的资源配置。
科迪华新近收购 Symborg 和 Stoller Group，分别是一家西班牙微生物公司和一家美国生物肥料企业。
拜耳则是另一番操作。2017年，拜耳与 Ginkgo 合资成立了Joyn Bio。2022年10月，拜耳宣布完成与 Ginkgo 的生物制品研发基地交易，将位于加州的生物制剂研发基地和平台转让给了 Ginkgo ，合资公司 Joyn Bio 的固氮及研发平台资产也全面整合至 Ginkgo。
在这笔交易中，拜耳还一并转让了2012年从生物农药公司 AgraQuest 获得的微生物资产。作为协议的一部分，拜耳保留了将 Ginkgo 主要候选产品（固氮微生物菌株）以及该管线其他潜在产品商业化的权利。
拜耳表示已将植物生物制剂的研发重点转向后期。在售微生物产品包括由枯草芽孢杆菌组成的杀菌剂 Serenade 和含有比莱青霉（Penicillium bilaiae）的 BioRise 2。BioRise 2 是微生物种衣剂，可以促进玉米和微生物的共生关系，强壮根系，提高吸收营养的能力。其他生防产品还有防治害虫的脂肪酸和信息素。
生物农业头部玩家 Bioceres 认为，像拜耳这样的大型集团可能会越来越多地把创新交给较小的公司，自身作为合作伙伴，通过监管和商业化来推广微生物产品。
这样一来，证明微生物产品效果的工作也转移给了小型公司：意味着从不同地点、环境中生成和采集大量田间试验数据。
Bioceres 与阿根廷和巴西的数百名种植者达成了试用合作。如果使用效果不佳，Bioceres 给与补偿，这是农业微生物产品拓展用户的通行做法。Pivot Bio 公开数据显示，2021年使用其产品的客户种植面积超100万英亩。Indigo Ag 公开数据显示，其在北美、南美、欧洲和印度累计开展了 2,000 多次田间试验。
渠道方面，Indigo Ag、Pivot Bio 和 Bioceres 都建立了自己的销售体系，面向分销商、零售商和农场主销售产品。
多说两句 BioCeres。这家传奇公司总部位于阿根廷，在美国纳斯达克上市。育种方面，其HB4转基因抗旱技术独步江湖。公司前身成立于2001年，靠23名农民每人集资600美元启动，后续经过多轮融资，投资者既有孟山都（后被拜耳收购）这样的巨头，也有数百个南美种植大户。
BioCeres 的微生物产品包括接种剂、生防剂、生物刺激剂。2022年3月，BioCeres 与美国 Marrone Bio Innovations 达成全股份合并协议，获得后者农业微生物技术和菌株库。2022年9月，BioCeres 就生物种子处理方案与先正达达成研发及分销合作协议。
02研发策略：know-why，还是实地海选？
多数公司对作物或微生物菌株进行基因操作，包括刚才提到的AgBiome, Pivot Bio, Bioceres…
Indigo Ag是个特例。 它强调 "derive from plants, for plants"，不对野生菌株进行基因改造，通过广泛的田间种植测试进行实地海选：
- 每年对数千种菌株进行田间试验评估，找出匹配不同地区、不同作物和环境压力的野生菌株。目前产品组合包含超过 36,000 种菌株。
- 通过传感器监测植物生长数据和天气、土壤、病虫害信息，从田间试验中挖掘更多的关系数据，结合卫星遥感和机器学习，为种植者提供定制化的微生物方案。
不涉及基因改造，可以将产品进入不同市场（尤其有机农业市场）的阻力降到最小，同时简化了公众沟通的难度。
大范围的田间试验本身也有市场示范效应。只有收集充分的功效数据，才能说服种植户和大型农业公司买单。
更深层的原因，是对技术实现成本和产品适用范围的考量：
○ 厘清植物与微生物共生抗逆机制是庞大复杂的课题。
○ 迄今为止，很少有植物性状被归因于单个基因或途径。在微生物组方面，识别参与宿主选择的特定基因同样具有挑战性。
○ 考虑抗逆效果显著的菌株不乏采自作物野生祖先者。遗传学层面区分作物和它们的野生祖先之间的微生物群落差异，以及调节这些差异的机制，是另外一重繁重的研究。
在know-why 与know-how之间，Indigo Ag 选择了更实用的方法，门槛却又不低。
Indigo Ag 的联合创始人 Geoffrey von Maltzahn 也是波士顿知名风投 Flagship Pioneer 的普通合伙人。他在接受Nat. Biotechnol. 采访时说，“我们不得不在复杂的数据科学工具上投入大量资金——远远超过我创办公司时的想象——这样我们才能从较小的实地试验环境中得出真实世界的结论。”
03观察与留白
成熟的微生物表达体系，能否在农业微生物领域基于共生关系的场景中奏效，目前仍有很大的疑问。
将作物的野生共生菌株驯化成具操作性的遗传表达平台，本身也需面对巨大研发成本和不确定性。
大量研究表明，微生物组随作物生长阶段会发生巨大的变化。单一或少数菌株能否在整个生长阶段保持稳定尚不明确。
企业界现行的菌株优选策略大体分为两类：
1. 在实验室中承担成本和风险。需要权衡候选菌株的体量和研发通量，对不确定的技术效果有所预期，以及这种过程本身也将丧失遗传多样性。
2. 把遗传学的工作交给自然。从自然界广泛收集不同基因型的菌株，再利用统计学工具为它们寻找最适合的场景和施用策略。
毋庸置疑，人类最终将克服遗传学的难题，人工改造的微生物也将充满农业生产系统，尽管可能是以我们当前所无法想象的方式。
参考文献：
[1] Emily Waltz, 2023, Nature Biotechnology, Small innovators advance microbes as alternatives to chemical crop sprays
https://www.nature.com/articles/s41587-023-01670-6
[2] Jos M. Raaijmakers and E. Toby Kiers, 2022, Science, Rewilding plant microbiomes: Microbiota of crop ancestors may offer a way to enhance sustainable food production
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn6350
