尽管外界对于癌症疫苗十分悲观,Moderna首席医学官Paul Burton却对此表现出极大的信心,“我认为,我们将能够针对不同肿瘤类型,为世界各地的人们提供个性化癌症疫苗。”

这并非空穴来风。


(资料图片)

4月16日,默克和Moderna在AACR大会上公布名为KEYNOTE-942,关于mRNA疫苗mRNA-4157与K药联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验具体数据。临床结果显示,相较于单独使用K药的黑色素瘤患者,使用mRNA疫苗与K药联合治疗的患者死亡或复发风险降低44%。

并且,mRNA-4157与K药联合使用耐受性良好,没有增加3-4级不良事件。基于此,默克和Moderna将在今年启动III期临床,并且还在考虑拓展到其他癌种,比如非小细胞肺癌。

这是肿瘤疫苗研发道路上的突破性进展,基本验证了mRNA治疗癌症方向可行,重新唤起人们了对癌症疫苗潜力的期待。

01 历史性的突围

早在1890年,科学家就发现,通过外源刺激免疫反应可以使肿瘤消退,这也成为癌症治疗疫苗的理论基石。

2010年,FDA批准了第一款治疗性疫苗Provenge,用于治疗前列腺癌。遗憾的是,这款疫苗并未带领癌症疫苗走向新纪元,由于Provenge没有带来颠覆性的疗效,销量不佳,其研发公司Dendreon最终也以破产告终。

核心阻力在于,想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为这是一种自身抗原,难以刺激免疫系统产生强烈的免疫反应;而且,正常细胞中也会存在肿瘤相关抗原,这会使免疫系统造成误伤。

这为肿瘤新抗原mRNA疫苗提供了突破点。

与正常的人体细胞一样,癌细胞同样存在基因突变。如果能找到癌细胞中的突变基因(新表位),使其与正常细胞区分开,并以此筛选出能够最大化激发人体免疫反应的新抗原序列,就能够生产出针对特定患者的疫苗。

mRNA-4157就是一种个性化肿瘤疫苗,靶向患者的特异性突变,编码最多至34种新生抗原。将疫苗注射到患者体内,mRNA-4157可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞,进而杀伤肿瘤细胞。

K药作为PD-1抑制剂,通过抑制能够干扰免疫活性的PD-1与B7-H1等分子的结合,恢复免疫系统对肿瘤的攻击性,实现对于肿瘤患者的有效治疗。

对于肿瘤患者来说,K药相当于给免疫系统穿上了“防弹衣”,mRNA疫苗的加入则是对癌细胞精准扫射,双重防护的作用下,降低了癌症复发的可能。

大多数公司对于肿瘤疫苗的研发还徘徊在早期阶段,而KEYNOTE-942是第一项证明通过个体化新抗原方法改善(无复发生存期)的随机试验。可以说是,癌症疫苗研发道路上的突破性进展。

02 肿瘤疫苗继续向前

实际上,自去年12月,Moderna和默沙东提出使用mRNA疫苗可以增强常用于治疗癌症的免疫增强药物的作用以来,便得到了人们广泛的关注。

这次AACR大会,公布了KEYNOTE-942 II期临床具体数据。该临床共招募了157名黑色素瘤患者,这些患者的统一特征就是已经切除肿瘤,但复发风险依然很高。

其中,107名患者接受mRNA-4157与K药联合治疗,50名患者单独接受K药治疗。联合治疗组中22.4%的患者有复发或死亡报告,而对照组的患者有40%复发或死亡,中位随访时间分别为23和24个月。

在临床终点12个月RFS率方面,联合组和对照组分别为83.4%和77.1%,18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。

安全性方面,分别有25%和18%的患者发生严重不良事件,在接受治疗的患者中,没有报道因mRNA-4157而产生的4级或5级副作用。

这表明,mRNA-4157和K药联用在临床上有显著改善。

“这是一项了不起的成就,我真的很自豪能参与其中,”默克研究实验室肿瘤学早期开发高级副总裁Eric Rubin博士说。Moderna和默克则准备在2023年年底前启动三期试验,进一步加快临床开发。

然而,临床数据披露后次日,Moderna股价下跌8%。这在一定成程度上反映出市场对该临床表现并不十分满意。

原因或许在于,KEYNOTE-942忽略了K药治疗黑色素瘤在真实世界中的表现。

如上图所示,在此前一项试验中,单独使用K药治疗黑色素瘤患者的18个月的RFS率为71%,而KEYNOTE-942中这一数据较低,为62%。由于两个试验纳入患者群体并不完全相同,直接对比并不完全准确,但如果K药的真实世界18个月RFS率达到71%,那么mRNA-79组78%的RFS数据,看起来不那么令人印象深刻。

除此之外,也有人表示,KEYNOTE-942临床规模较小,看起来比标准治疗更有效,但仍需要进行三期研究才能证明真正有效。

无论如此,这一次的临床突破,都让我们看到了癌症疫苗的重大潜力。随着技术的发展,肿瘤疫苗也将继续向前。

推荐内容