药企正在向罕见病领域倾斜。
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Grand View Research数据预测，从2022到2030年，罕见病药物市场将以12.8%的复合年增长率扩容。然而，在7000种已知的罕见疾病中，超过90%的疾病缺乏治疗方案。
正如业界所熟知的那样，尽管CGT等疗法的出现，使罕见病有了“一次性治愈”的希望，但我们仍需承认，市场空白远比上市的药物更多。从时间上看，近年全球获批的基因疗法不断增加，不过还不够。
投资增加的同时，药物开发道路上的许多路障，继续阻碍着为罕见病患者提供治疗的努力。好消息是，作为监管机构的代表，FDA决定按下这一赛道的快进键。
2月，在2023年生物制药大会上，FDA生物制品评估和研究中心（CBER）主任Peter Marks透露，在新冠肺炎爆发时，“曲速行动”曾帮助美国加速开发所需的疫苗，该策略将会很快应用到加快罕见疾病药物的审批。
这会预示着CGT赛道的新一轮爆发吗？监管侧的改革，又能在多大程度上促使罕见病真正有药可治？
01 新冠疫苗的曲速背后
2020年之前，全球研发速度最快的疫苗，是腮腺炎疫苗。从病毒采样到产品获批，腮腺炎疫苗一共耗时4年。但新冠的大规模爆发，使得这一速度还是过于缓慢。
WHO在2020年2月表示，新冠疫苗可能在18个月内完成。美国时任总统特朗普随后召开会议，试图再将这个期限往前提。事实证明，该设想奏效了。到同年12月初，多款疫苗的开发机构宣布，在大型试验取得不错的结果，而辉瑞/BioNTech于12月2日成功推出首款拿到EUA的新冠疫苗。
仅用一年，从基因走到产品——这是史上的一个突破。
辉瑞/BioNTech，以及紧随其后的Moderna所采取的mRNA技术，发挥了部分作用。伦敦卫生与热带医学院主任Beate Kampmann说，这项技术颠覆了疫苗学，因为mRNA候选疫苗只要几天就能用化学方法合成。与之相比，生产出细胞内的蛋白需要更复杂的生物技术。
可如果从行业的整体来说，更大范围的变革则离不开“曲速行动”（Operation Warp Speed）。
2020年5月，特朗普政府提出“曲速行动”，辉瑞、Moderna、强生、Novavax等多家药企被纳入该计划，受到重点扶持。
曲速的概念常见于科幻小说和电影，经由《星际迷航》为公众所熟知。这种技术利用压缩或折叠时空，进而实现超光速旅行。美国政府将疫苗计划命名为“曲速行动”，意在希望将疫苗常规且漫长的开发周期，缩短至数月之内。
套用更加本土化的语境，这可以说是“集中力量办大事”。不过，问题也很明显，新冠之外的其他创新疗法审批，就很大程度被耽搁了。
2022年9月，FDA先进治疗办公室（OTAT）主任Wilson Bryan曾透露，其负责监管的CGT产品工作量已超过3000项IND。当年初，FDA宣布要改组CBER的几个产品办公室，来更高效地支持各自工作。
如今，FDA决定自我救赎，将用于新冠疫苗的“曲速行动”转移到罕见病药物开发上。回答可能性之前，我们或许得作一番对比。
02 罕见病市场如何走捷径？
首先是钱。新冠疫苗的临床试验测试包括三个阶段，人数和费用都成比例地增加。数十亿美元的投入，让药企可以承受多个试验同时推进的财务风险。
GSK意大利疫苗部门首席科学家Rino Rappuoli认为，新冠疫苗的早期开发完全是“去风险”的。美国政府进行了约100亿美元的公共投资，大量资金的涌入，意味着药企可以启动大规模试验和候选疫苗的生产，即使疫苗最终被证明无效。在罕见病方面，资金的投入能否与新冠相提并论？
比起资金方面，这两个赛道还存在更宽的科学鸿沟。
新冠作为突发性传染病，确实犹如“黑天鹅”。然而，业界不能说全然没有准备。全球之所以能如此迅速地开发出新冠疫苗，本质上离不开对相关病毒研究的积累。
科学家很长一段时间都在关注其他近缘冠状病毒，比如导致SARS（严重急性呼吸系统综合征）和MERS（中东呼吸系统综合征）的病毒，甚至有些研究人员早已开始研发mRNA等新型疫苗。美国佛罗里达大学生物统计学家Natalie Dean指出，人们对冠状病毒的密切关注，确实加快了新冠疫苗的整个进度。
换言之，如果没有扎实的基础科学平台依托，光投入资金是不够的。而这一点上，罕见病面临不小的挑战。
开发罕见病疗法，受制于对发病机制的理解不足、对有临床意义的终点认知不全面，以及无法评估临床效益。顾名思义，罕见病的患病人数本就不多，如何在小规模的临床试验中收集足够的证据来验证CGT等方案的疗效和安全性，成为药企和监管机构的共同难题。
去年10月，FDA尝试更好地确定评估药物疗效的终点。根据罕见疾病终点推进（RDEA）试点计划，FDA将接受关于罕见病的pre-IND或IND诉求，并与药企进行持续的对话以评估终点。最终，该计划的结论可用于FDA指南或研讨会，以提高行业对罕见病终点的整体理解。
寻找生物标记物和替代终点，将一定程度推动药物的加速批准。过去30年，这一通道被其他领域的疗法频繁使用，以至于引起业界的争议。FDA即将离任的OTAT主任Wilson Bryan则称，罕见病CGT的加速批准则少得多。
“曲速行动”来临后，加速批准的机制有望在罕见病领域获得更多的重视与利用。根据Marks的说法，FDA鼓励申办方提交NDA或BLA之前，持续与其沟通进展。这是加快审批的基础。
但对FDA来说，当务之急可能还是招聘。
随着CGT在过去5到10年的发展，叠加新冠因素，积压的工作量令OTAT的工作人员面临很大的负担，不少人选择离开。OTAT正逐渐过渡到治疗性产品办公室（OTP），基于PDUFA提供的经费，该部门正寻求引进约125名新员工来推动CGT的审查，尽管人才市场竞争激烈。
03 CGT与“最后一公里”
必须指出，拿到罕见病疗法的上市资格只是阶段性胜利。这些创新成功到患者手中的“最后一公里”，还有待跨越的门槛。
价格一直是业界老生常谈的问题。以扎堆血液瘤的CAR-T为例，FDA批准的数款产品，定价范围处在37-48万美元之间。而罕见病方面的基因疗法，首发商业化价格最高更是已经达到350万美元。
2月20日，CSL研发的基因疗法Hemgenix获得欧盟委员会的附条件上市许可，用于治疗重度和中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）成人患者。而去年11月，该产品首次在美国获批，一举打破了Bluebird刚到手没多久的“最贵天价药”之名。
欧洲市场能否成为CSL的另一片应许之地？答案是值得商榷的。
跟CSL从美国往外走不同，Bluebird的道路正好相反，先在欧盟推出两款基因疗法，之后才转道美国。主要原因在于，Bluebird无法与欧洲市场的支付方达成一致。以“全球首个治疗β-地中海贫血的基因疗法”Zynteglo为例，Bluebird的心理价位是180万美元，而德国政府能够接受的最高价格，几乎只有这个数字的一半。
2021年，财务危机的Bluebird心生退意，并着手关闭欧洲业务，撤裁员工。好在2022年，FDA批准了这两款基因疗法，商业化定价分别为280万美元和300万美元。
Marks曾在去年的一次会议上指出，如果基因疗法的设计目标是每1亿人中的10-20人，那么任何一个国家都没有足够的患者来维持商业化。倘若能批量制造用于基因治疗的AAV载体，就有办法将这些小群体产品组合在一起。
诞生于2021年的BGCT，是FDA与NIH、10家药企和5个非盈利组织共同组建的机构，旨在加快基因疗法的开发，治疗罕见病患者。
另外，打通“最后一公里”的价格尝试也正在发生，包括优惠券计划、基于价值的定价、公私合营、病人援助计划和有针对性的拨款等创新方法。进入美国市场Zynteglo，选择的就是基于结果的定价方法。这意味若是该基因疗法药物对病人无效，Bluebird将退还高达80%的费用。
透露罕见病“曲速行动”时，Marks还解释了FDA将如何利用类似肿瘤方面Orbis项目的机制，来扩大CGT在其他高收入国家的审批。Orbis最早于2019年提出，通过这个多国同步提交和审评的框架，简化药品开发。
WHO对疫苗的认证，也是如此思路实践。Marks希望，FDA可以对罕见病CGT进行类似的迅速认证，方便低收入国家的患者也有可能利用这些产品。
塔夫茨医学中心生物医学系统设计中心战略总监Mark Trusheim预计，到2030年，CGT将获得约64项产品适应症批准，其中约有一半在基因疗法领域，并标价数百万美元。罕见病是进入基因治疗的一个收益与风险平衡的切入口，但这只是一个起点。
业界逐渐形成的共识是，科学家、药企产品开发者和监管部门，都是基于CGT在临床推动中所积累的各项数据，共同学习和推进了解它的药效、安全性，以此进入到下一个循环，进入到更广阔的市场。这中间有一个非常大的时间成本，却也绝对值得我们努力。
参考文献：
Operation Warp Speed for rare diseases: CBER leader says pilot is coming soon；EndpointsDespite rare disease market growth, pharma leaders see development obstacles ahead；PharmaVoice快如闪电！新冠疫苗的研发速度是如何实现的？；Nature Portfolio美国第四款新冠疫苗？那些Novavax错失的与未来的；同写意过度工作和准备扩展：FDA细胞和基因治疗办公室拟增加约100个新位置；写意宣发基因疗法可以治愈疾病，但我们负担得起吗？；同写意300万美元的基因疗法是希望还是绝望？FDA都觉得贵得卖不出去；生物探索
